此后，董卓升任太尉，被授与节杖、黄钺和虎贲卫队，兼任前将军，晋爵为郿侯。

不久，董卓自任为相国，入朝不拜，剑履上殿，又封他的母亲为池阳君，并且为她设置了家令、丞等下属官员。

董卓掌权之后，在洛阳胡作非为，他纵容士兵抢劫王室宗族、豪门高官，又派人挖开汉灵帝埋葬的文陵，取走陵墓中的珍宝。董卓由滥用刑罚，睚眦必报，以致群臣畏惧不安。

此外，董卓还曾派部下到洛阳东南的阳城县巡查，恰逢民间二月祭祀土地神的日子，百姓云集，进行祭祀活动。

董卓的军队冲入人群，将在场的男子统统砍杀，又抢走百姓的车和牛，把妇女和财物装上车，砍下的首级则系在车辕和车轴上，驱赶牛车返回洛阳，谎称进攻贼寇获胜。

当初，董卓信任尚书周毖、城门校尉伍琼等人，任用他们举荐的韩馥、刘岱、孔伷、张咨、张邈等人，离开京城前往各州郡担任刺史或太守等职。

初平元年（公元190年），韩馥、刘岱等人到任，与袁绍、曹操等人结为联盟，纷纷举义兵讨伐董卓。

董卓听说韩馥、刘岱等人反叛，认为周毖、伍琼与韩馥等人串通勾结，出卖自己，于是诛杀周毖与伍琼两人。

当时，河内郡太守王匡屯兵在河阳津，准备进兵洛阳讨伐董卓。董卓派遣一支疑兵正面进攻，假装要从平阴渡过黄河，又暗中调集精锐部队悄悄从洛阳北面的小平津北渡黄河，绕到王匡军队后面，出其不意地发起攻击。王匡的军队在河阳津北被打得大败，几乎全军覆没。

崤山以东地区各州郡纷纷起兵讨伐董卓，董卓心中恐惧。初平元年（公元190年）二月，董卓让汉献帝及公卿百官离开洛阳，迁都长安。

汉献帝的车驾离开后，董卓又下令纵火焚烧洛阳的宫殿，烧毁官舍、民房无数；董卓又将历代皇帝陵墓挖开，掠夺陵墓中的殉葬宝物。

次年，长沙郡太守孙坚进兵阳人，董卓派遣部将胡轸、吕布攻打孙坚，反被孙坚击败。

董卓畏惧孙坚勇猛，派遣部将李傕拜访孙坚请求和谈，遭到拒绝。孙坚率军在洛阳附近进攻董卓，董卓败走，放弃洛阳。

初平二年（公元191年）四月，董卓率兵抵达长安，自任太师，号称“尚父”，他所使用的车驾服饰等，都与天子无异。

董卓又任命弟弟董旻为左将军，封鄠侯；他兄长的儿子董璜，兼任侍中、中军校尉，负责指挥京城的防守军队；董氏宗族及亲属，全都在朝廷担任要职。

公卿大臣见到董卓，都要在他的车驾前跪拜行礼，董卓则不予还礼；他还传令尚书台、御史台、符节台及以下官员，前往其府中禀告公事。

董卓又在长安城外修筑郿坞，储藏的粮食足够吃三十年。有一次他去郿坞视察，公卿百官在长安城横门外为他设宴饯行。

董卓事先命令部下搭起帐篷，与群臣饮宴。席间，董卓命侍卫将北地郡反叛而被诱降的士兵数百人押解上来，就在席间当众割去舌头、砍断手足，公卿大臣无不被眼前惨状吓得浑身发抖，董卓却饮食如故，若无其事。

董卓擒获崤山以东诸侯讨伐他的义兵，就用涂满猪油的布匹将士兵的身体裹上，然后点火焚烧，先从脚开始烧起。

董卓又抓获袁绍部下豫州从事李延，用大锅将其煮杀。董卓所宠幸的胡人，恃宠放纵，多次犯法，被司隶校尉赵谦所杀，董卓大怒，但又敬畏赵谦，没有加罪，反而派人将司隶都官杀死。

故太尉张温素来不喜欢董卓，董卓也憎恨于张温，于是假借天象有变，诬告张温与袁术勾结谋反，用鞭杖将张温活活打死。

董卓法令严酷，纵容诬告，彼此牵连，冤死的人数以千计。董卓又将长安城中大铜人和钟架全部毁坏；

废除五铢钱，另外铸造钱币，以致于经济崩坏，物价飞涨，谷物一斛竟卖到数十万钱，百姓深受其苦。

初平三年（公元192年）四月，司徒王允设离间计，成功挑拨吕布，与尚书仆射士孙瑞及董卓部将吕布共同密谋诛杀董卓。

恰逢汉献帝患病痊愈，朝臣在未央殿聚会庆贺。王允与士孙瑞秘密上奏汉献帝，派遣士孙瑞手持皇帝密诏授予吕布，诛杀董卓。

吕布与骑都尉李肃率领勇士十余人，伪装成侍卫在北掖门内埋伏，以等待董卓。

董卓的车驾来到宫门处，马匹受到惊吓，董卓感到奇怪，打算返回家中；吕布一再劝阻，董卓这才进入宫门，李肃等人当即持戟刺杀董卓，董卓受伤坠车，本想呼叫吕布救驾，吕布掏出诏书传示众人，于是杀死董卓。

主簿田仪扑向董卓的尸体，吕布又将其杀掉。随后吕布命人携带皇帝诏书，宣示宫门外；士卒及百姓得知董卓被诛杀，无不欢欣鼓舞，争相庆祝。

董卓死后，司徒王允夷灭其三族。董卓虽死，其部将李傕、郭汜以为董卓报仇为名，很快率兵反扑，攻占长安，杀害王允等人，吕布兵败逃走。

董卓当初担任前将军，皇甫嵩担任左将军，两人一起征讨韩遂，互相争功，不相上下。

后来董卓被朝廷征召为少府、并州牧，他的军队应该交给皇甫嵩，董卓大怒。等到董卓专权，担任太师，皇甫嵩担任御史中丞，在董卓的车驾之下参拜。

董卓以势压人，询问皇甫嵩是否服了自己。皇甫嵩回答：“没想到明公能有今天的成就。”董卓回答说：“鸿鹄之志，燕雀不知。”

皇甫嵩回答说：“昔日我与明公都是鸿鹄，没想到明公今日变成了凤凰。”董卓大笑说：“你要是早点服了我，今天也不至于在车驾前参拜。”

董卓率兵进入洛阳，步骑不过三千人。董卓自己嫌弃兵马太少，担心其他人不会服从自己，于是连续四五天时间，在夜晚的时候派兵从京城的四个城门悄悄出去，第二天陈列旗帜、敲打战鼓而进入京城。